三藩之亂發端於他，​吳三桂​造反他卻替清廷效力，康熙加封其為親王

公元1673年十一月，吳三桂誅殺雲南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出“興明討虜”，起兵造反，傳檄遠近，致書平南、靖南二藩及各地故舊將吏，並移會臺灣鄭經，邀約響應。雲南提督張國柱、貴州巡撫曹申吉、提督李本深等隨吳三桂反，三藩之亂由此開始。1673年三月，靖南王耿精忠在福州響應，殺福建總督范承謨及幕僚50餘人。然而平南王直到1676年才與吳三桂、耿精忠等反清勢力暫罷刀兵，舉起瞭反旗，此時掌握平南王權利的是新封鎮南王尚之信，而老平南王尚可喜則被囚禁在府邸。