一生鞠躬盡瘁，但​元順帝​還是將他毒死

至正十一年(1351)，汝、潁之間百姓聚眾開始反元，以紅巾為號，襄、樊、唐、鄧都起而響應。脫脫上奏以弟禦史大夫也先帖木兒為知樞密院事，率諸衛兵十餘萬討伐紅巾。也先帖木兒兵敗，朝廷詔以別將代之。也先帖木兒回來，仍任禦史大夫。陜西行臺監察禦史12人劾也先帖木兒喪師辱國之罪，脫脫非常憤怒，從此人們都不敢議論朝事。

至正十二年，紅巾軍中的“芝麻李”占據徐州。脫脫請求由自己領兵前去征討。九月，軍隊到達徐州，攻西門，紅巾軍出戰，用鐵翎箭射馬首。脫脫不為所動，揮軍奮擊，敗紅巾軍。城被攻破，芝麻李逃去。

元軍獲得黃傘旗鼓，焚燒其所積聚的糧草，追擒紅巾頭目數千人，屠徐州城。順帝遣平章政事普化等到軍中命脫脫為太師，右丞相依舊，催促回朝，而以樞密院同知禿赤等進軍平潁、亳。師還京城，順帝賞賜上等酒器、珠衣、白金、馬鞍。皇太子賜宴於私第。下詔改徐州為武安州，立碑表彰脫脫功績。

至正十三年三月，脫脫采納左丞孫良楨、右丞司良哈臺建議，屯田京都附近，以此二人兼大司卿，而脫脫領大司農事。西至西山，東至遷安，南至保定、河間，北至檀、順二州，都引水灌溉，立法佃種。這年，獲得瞭大豐收。